结构建模首先要明确对象：滤过屏障、转运系统、环境感知、代谢处理和损伤应答共同决定肾脏稳态。
蛋白质结构与构象集合决定稳定性、分子间相互作用和状态转换，是从变异到肾脏功能异常之间的关键中间层。
错义突变、PTM 失调和环境损伤会通过折叠、界面、定位、门控与配体识别等结构层面改变，最终表现为肾脏疾病表型。
X-ray、cryo-EM 和 NMR 不是互相替代的单一路线；它们分别适配不同尺度、状态和样品条件，并共同构成 PDB 与相关结构数据库的基础。
晶体将大量相同分子的微弱散射信号有序放大，使蛋白质的孔道、活性位点、相互作用界面和配体结合方式成为可解析的原子结构。
H₂O
NDI
水通道孔径 · 四聚体装配 · NDI 相关变异
“X 射线晶体学提供高可信度的原子结构证据，但晶体中的平均结构并不等同于蛋白质在生理环境中的完整动态状态。”
Experimental structural biology
NMR不是直接“看见”结构，而是从原子级频谱中提取约束，重建溶液中的结构与动态。
STRUCTURAL METHODS · SINGLE-PARTICLE CRYO-EM
数十万至数百万个低信噪比颗粒投影经过挑选、分类、取向估计和平均，最终重建一个或多个结构类别。
四聚体通道结构揭示孔区、装配界面与ADPKD变异的三维环境。
ion accessibility pathway
二聚体膜结构揭示离子可及通路与配位区域。
STRUCTURAL METHODS · CELLULAR CRYO-ET
对同一个玻璃化区域进行多角度低剂量成像，可以保留膜、细胞骨架和蛋白复合物的天然空间上下文。
蛋白质序列携带折叠信息；AI 结构预测要学习的是“序列条件 → 结构模型”的映射关系，而不是替代实验环境本身。
从物理模拟、同源建模到共进化和深度学习，核心变化是信息来源与几何表示能力不断增强。
实验解析高准确但低通量；计算预测高通量但必须通过 CASP 这类盲测体系检验准确度。
CASP13 到 CASP14 显示深度学习结构预测从“接触/距离预测”进入端到端高精度结构建模阶段。
在进入 Attention 机制之前，先用一张视觉显著性图说明“关注什么”本身就是信息处理的核心问题。
AI-assisted renal structural modeling
Figure 3 · Nephron map
CASE 1 · Cryo-ET + AF2
Cryo-ET 在接近天然状态下观察裂孔膜周期性鱼网结构，AF2 候选模型帮助把原位密度解释为 nephrin-Neph1 异源二聚体交叉组装。
Case 2 · Binding-Proteomics
AlphaFold2 的关键贡献不是直接判定毒性靶点，而是把整个蛋白质组转化为可以被批量对接的三维受体库。
Hayama et al. · J. Toxicol. Sci. 2025 · Binding-Proteomics
Case 2 · Target convergence
跨人鼠筛选将候选靶点收敛到肌醇转运与代谢蛋白；精细对接进一步提出 puberulic acid 干扰肾脏肌醇稳态的可能机制。
Hayama et al. · J. Toxicol. Sci. 2025 · Binding-Proteomics
Induced-fit docking 提示 puberulic acid 具有有利结合评分；CovDock 进一步提出其羰基可能与口袋内 Lys 形成可逆亚胺键。
CASE 3 · Structure-guided targeting
从 KIM1 损伤靶点出发，结合结构信息、AI 筛选与功能验证，形成 TKP-4 肾脏靶向递送的结构指导筛选链。
